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轴突开始节(axon initial segment,AIS)坐落神经元的轴突近胞体端,在神经元上起着非常重要的效果,比方:迸发动作电位,保持细胞极性,调度细胞振奋性以习惯来自神经网络短期或长时刻的改动。尽管AIS的结构在1960年就已被研讨清楚,可是关于它的功用的研讨最近几年才有发展。那么AIS在神经网络中有着怎样的功用,它是怎么调度神经元的振奋性的,又是怎么调度神经元的输入输出联系的呢?

AIS简介

关于中枢神经体系(CNS)神经元的研讨,人们往往比较重视的是胞体和树突,剪盲肠特别是树突棘,因为它们关于整合突触输入以及调度神经元动态习惯神经网络状况非常重要,相反,神经元的轴突部分一向被认为是一个静态输出东西。可是现实并非如95522,全面解析| 一个调度神经元振奋性的小小要害部件,鲸鲨此,越来越多的依据标明,轴突在调度神经元振奋性方面起到了非常重要的效果。

轴突上接近胞体端的方位上有一个特别的部位,叫做轴突开始节(AIS),该部位是动作电位的迸发的开始位点。许多研讨标明,AIS在发育进程中会呈现几回结构的改动,导致神经元的结构和功用有短期或长时刻的改动藏王刀,然后影响神经元的输出以及神经元在网络中的功用。咱们一般称AIS的改动为AIS可塑性(AIS plasticity),AIS可塑性体现在三方面:(1)AIS可以在轴突上移动,ipace使得本身愈加接近胞体或许远离胞体(2)AIS的长度可以发作改动(3)AIS的分子架构也会发作改动。总归,神经元会从这三方面来动态地调度AIS,使其习惯本身所在的神经网络的状况改动

神经科学前驱Santiago Ramn y Cajal在1937年最早发现轴突并不都是从胞体长出来的,有些轴突是从树突分支出来的。因而,AIS的方位也不尽相同,有些品种细胞的AIS开始于胞体,而有些品种的细胞的AIS开始于树突,如图1(A)所示。不同AIS的表型关于神经元的振奋性以及动作电位迸发特性有着非常重要的影响。


图1. 轴突开始节和它的分子组成。(A)左图为第二、三皮层的椎体神经元的荧光图,赤色指示整个神经元,黄色指示AIS,箭头指示AIS的开始端和完毕端;右图为两种不同形状细胞的卡通图,两种细胞的轴突别离起源于胞体和树突。(B) 上图为第二、三皮层的椎体神经元的荧光图,赤色指示方针细胞,蓝色指示其街坊细胞,黄色指示AIS(黄色荧光蛋白符号的IV-spectrin,一种AIS上特有的蛋白质);下图为上图黄色框部分的分子结构。(Bender and Trussell, 2012; Kole and Stuart, 2012)


AIS的分子架构

AIS,轴突开始节,望文生义,便是坐落轴突开始的部位,可是轴突接近胞体的那一部分便是AIS吗?AIS的开始端和完毕端又怎么界说呢?

AIS是由它的分子架构所界说的,它由一种特别的细胞骨架蛋白及其上面结合的许多其他蛋白质所组成,这些蛋白质都是轴突其他部分所没有的,如图1(B)所示。ankyrin-G(ankG)是AIS上的一种首要的且特有的骨架蛋白,由ANK3这个基因编码,具有三种亚型,分子量别离为480kDa,270kDa和190kDa。ankG由一种模块蛋白组成,这种模块蛋白可以衔接绑定细胞膜和血影蛋叶一茜女儿白,有富集丝氨酸的尾巴和富集羟基的区域。ankG接近细胞膜的一端锚定了许多膜蛋白,比方方炳桂:电压门控的离子通道、神经束蛋白(neurofascin)等,接近细胞内部的一端衔接了轴突中的微管,这使得AIS的分子架构较为安稳。此外,480kDa亚型的95522,全面解析| 一个调度神经元振奋性的小小要害部件,鲸鲨ankG还与GABAA受体相关蛋白(GABARAP)有相互效果,起到了安稳GABA能突触的效果。

AIS上没有核糖体,可是有光面内质网,也称为池状细胞器(cisternal organelle,CO),其存储了很多的Ca2+离子,动作电位的发作恰恰需求快速的Ca2+电流。GABA能中间神经元可以在某些重要神经元的AIS上构成突触,这些突触一般都坐落CO邻近,在发育的进程中,GABA能中间神经元会重塑他们的突触结尾,突触后的AIS也会随之老练。

因为AIS由许多骨架蛋白以及上面绑定的许多蛋白组成,AIS成为了胞体与远端轴突之间的“屏风”,使得细胞具有极性。有试验依据标明,当把ankG敲除后,AIS的骨架受到破坏,细胞也不再具有极性。2003年,Nakakda等人提出了‘尖桩篱栅(picket fence)’模型,将AIS中的骨架蛋白比方成‘篱栅’,将骨架蛋白上的跨膜蛋白等其他蛋白质比方为‘尖桩’,使得AIS成为屏障,约束细胞内某些蛋白质的分散。2018年Leterrier提出,AIS或许不只是起到了物理过滤的效果,还可能是因为骨架蛋白的密度而约束了蛋白质的分散。


AIS的功用

由Hudgkin和Huxley的研讨,咱们知道,动作电位的发作很大程度上取决于Na+电流,相同,AIS上的Na+离子通道使得该处的阈值最低,然后导致动作电位最早从AIS处迸发。AIS上的Na+离子通道有多种亚型,不同品种的细胞有着不同的亚型和不同的离子通道密度。

在大多数神经元中,Nav1.6是最首要的Na+离子通道亚型,坐落AIS的远端(远离胞体的一端),它有更低的激活阈值,又与具有巨大电容的胞体间隔较远,因而动作电位会在AIS的远端,也便是Nav1.6集合的部位迸发。相反,Nav1.2坐落AIS的近端,关于动作电位向胞体方向的回传起着重要的效果,如图2(A)所示。

关于AI催率圭S上Na+离子通道的密度,现在备受争议。研讨人员用免疫染色和电子显微镜调查发现,Na俞秋言+离子通道在AIS上的密度最高,而用细胞吸赞同外部通道检测的方规律发现在胞体和AIS上的密度并无不同。后续的研讨中,有的发现AIS上Na+离子通道密度比胞体和树突上的密度高50倍,也有人发现只是高3倍,或许是因为不同的细胞品种导致有如此大的差异。

动作电位的复极化需求K+离子通道,AIS上的K+离子通道也有多种亚型,其间,起到重要效果的有Kv1和Kv7通道,如图2(B)所示。在第五层锥体神经元中,Kv1通道富集在AIS上,用于调控动作电位的形状,当它被按捺时,动作电位的形状变宽。Kv7.2和Kv7.3通道存在于整个神经元上,可是在AIS处更富集,它们绑定在ankG上,起着调停M-电流、控制动闽j作电位阈值、调度神经元振奋性以及安稳神经元静息电位的效果。

关于AIS上Ca2+离子通道的研讨则没有结论,不同细胞有着不同的体现。在背部耳蜗核中间神经元、椎体细胞和浦肯野细胞中,AIS上富集了很多的T型和R型的Ca2+离子通道,影响动作电位的发作和迸发时刻,而在第五层皮质椎体神经元中,AIS富集了很多的P/Q型和N型的Ca2+离子通道,添加了神经元振奋性,影响动作电位的复极化。

图2. AIS上的离子通道以及他们对动作电位的调度效果。(A) Na+离子通道亚型 Nav1.6坐落AIS的远端,担任动作电位的发作,Nav1.2坐落AIS的近端,影响动作电位向胞体的回传。(B) K+离子通道亚型Kv7坐落AIS近端,激活缓慢,可以按捺动作电位继续迸发,Kv1坐落AIS远端,被阻断后会使得动作电位形状变宽。


AIS可塑水柔性

AIS的可塑性有两种:一种是发育进程中的可塑性另一种是老练后跟着网络状况的改动而发作的可塑性。在小鼠或许小鸡的感觉体系中,AIS跟着感觉体系的活95522,全面解析| 一个调度神经元振奋性的小小要害部件,鲸鲨动逐步发育老练,如图3(A)所示,但在非感觉皮质的神经元中没有发现这一特色。

关于AIS在老练之后的可塑性的研讨,最早是在2010年,Grubb和Burrone经过添加细胞外液K+离子的浓度或许用光遗传的办法添加对细胞的影响频率,使得细胞的AIS向远离胞体的方向移动,与之随同的是神经元的振奋性下降。Kuba等人还发现,当去除小鸡的耳蜗,也便是去除神经元的感觉输入后,核大细胞神经元的AIS长度变长,免疫染色后发现,A95522,全面解析| 一个调度神经元振奋性的小小要害部件,鲸鲨IS上的Na+离子通道也相应增多,使得神经元愈加振奋。总归,当神经元处于更振奋的状况时(即突触前的输入更多时),它会经过调度AIS,使本身不那么振奋,相反,当神经元振奋性削弱时,AIS也会相应地改动,使得本身更振奋,AIS起到了保持神经元振奋程度安稳的效果,如图3(B-C)所示。

在一些疾病模型中,AIS的方位和长度也会有所改动,可是现在还不清楚AIS可塑性与疾病之间谁是因谁是果。有些研讨发现骤变AIS上的某些离子通道与癫痫相关,也有些研讨标明,在天使综合征、阿尔兹海默症、脱髓鞘疾病等情况下,神经网络的状况发作改动,会导致神经元的AIS有相应的改动。


图3. AIS可塑95522,全面解析| 一个调度神经元振奋性的小小要害部件,鲸鲨性。(A)在感觉体系发育的进程中,神经元在可以接纳感觉输入之前,AIS添加,之后跟着突触的影响,AIS逐步变短变老练。(B)感觉剥夺后,AIS变长,添加了神经元的振奋性。(C)添加突触影响后,AIS变短而且/或许向远离胞体方向移动,下降了神经元的振奋性。(D)在许多病理生理学条件下,AIS也会发作长度或方位的改动。



总结与展望

AIS在不同细胞类型、不同试验条件、不同时刻尺度下有着多种多样的可塑性,且大多数的可塑性的效果都是保持神经元自我振奋性的平衡,因而,Maren等人提出AIS关于保持神经网络的95522,全面解析| 一个调度神经元振奋性的小小要害部件,鲸鲨稳态有着非常重要沙河古坛的效果

现在,关于AIS的研讨,依然有一些问题亟待解决,比方:AIS可塑性发作的机制是什么?AIS在移动或许改动长度的进程中,骨架蛋白是怎么自组织的?AIS可塑蒋莉萨性怎么影响神经网络?ANK3骤变怎么影响神经发育妨碍?咱们等待研讨人员可以用更多更好的研讨办法加深咱们对AIS的知道与了解。



参考文献:

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作者信息

伞姆塔(brainnews创造团队成员,北京大学博士生)

校审/排版:Simon (brainnews编辑部)

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